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和很多12岁的小男孩一样，康纳（Connor）喜欢清凉的海水，也喜欢骑着自行车在海边兜风。但只要和他呆上一分钟，就会发现他的不一样——康纳不会说话，也不会自己吃饭。都12岁了，他还穿着尿布……
这都是因为他体内有一个世界上其它人都没有的基因突变。
▲康纳和他的母亲凯莉（Kelley）（图片来源：参考资料[4]，Courtesy Photo)
康纳出现问题的时候只有8个月大。当时他的母亲凯莉（Kelley）刚给他洗完澡，却惊恐地发现儿子小小的身躯竟开始不受控制地抽搐。这不是一次偶然的事件，而是一场长达十余年的噩梦的开始。随着时间推移，康纳的病情日渐严重，每天甚至会有将近100次癫痫发作！有时，唯一让他安静下来的方法，是用药物让他昏迷。“他的笑容消失了，”凯莉说道，“他对任何事情都没有反应，我甚至觉得他不知道我是他的母亲。”随后的几年里，凯莉寻遍了美国各地的名医，寻找儿子的病因，然而没有人能够给她答案。当用尽了一切的选择，凯莉最终决定对康纳的DNA进行测序，从遗传天书上寻找生病的原因。她找到了答案。研究人员们发现，康纳体内一个叫做SCN2A的基因出现了突变。这个基因编码的蛋白负责调节大脑细胞之间的电信号交流，康纳的癫痫正是由于这些信号失控。但测序结果并没有给凯莉带来多少安慰。一名神经病学家告诉凯莉，要治愈这种病，至少还要等100年。康纳肯定是等不到那天了。
▲SC2NA基因编码的蛋白和与疾病相关的突变位点（图片来源：RogCon公司官网）
“如果100年后能够找到疗法，意味着它可以被治疗！”为母则刚的凯莉坚定了自己的信念。她辞去了工作，每天从科学文献和研究人员那里学习SCN2A疾病的知识。她还联系了世界各地在同一个基因上携带突变的儿童的父母，听取他们的经验。并不令人意外，她很快发现没有任何公司聚焦研究SCN2A疾病，所以她决定亲力而为，亲自创建公司来开发治疗方法。然而在2019年，凯莉发现公司开发的最有希望的疗法，只对SCN2A基因上的部分突变有效。不幸的是，康纳的基因突变不在其中。 “得知这个消息时，我真的想到了放弃。”凯莉回忆道。
▲凯莉（左一）和RogCon公司的其它联合创始人（图片来源：RogCon公司官网）
凯莉的转机来自与Stanley Crooke博士的一次会面。Crooke博士创建了一家名为Ionis Pharmaceuticals的公司。2016年，该公司开发的一款疗法获得批准，治疗一种叫做脊髓性肌萎缩症（SMA）的罕见病。罹患这种疾病的儿童，往往很早就会丧失坐和站的能力，不到两岁就会去世。但临床试验显示，接受治疗后，这些儿童能活得更久，甚至可以正常发育。这种疗法使用的是一种叫做反义寡核苷酸（ASO）疗法的技术。它利用寡核苷酸分子，对发生突变的基因进行调控，让它不受突变的影响。Crooke博士意识到，这种策略可以用于治疗携带独特基因突变的患者（又称为n-of-1疾病）。只需要患者的基因序列，研究人员们就能开发治疗方法。然而对于超级罕见的疾病，疗法的开发成本高昂。“一年可能需要1000万或2000万美元。”Crooke博士说。于是他决定采用另一个方法，通过非盈利机构募集资金，开发针对最罕见疾病的疗法。这些疾病在世界上可能只影响了不到30个人，但他们的生命依旧值得重视。Crooke博士和他的妻子为此捐赠了320万美元，成立了n-lorem基金会（n-lorem Foundation）。如果疗法开发成功，将被无偿提供给罕见病患者。 “治疗有2000万患者的疾病可以给世界带来重大改变，不过让一个家庭更为圆满也能够改变世界。”他说。
▲Stanley Crooke博士（图片来源：n-lorem基金会官网）
听到这个消息时，凯莉不敢相信自己的耳朵。谁会专门为一个孩子去开发疗法呢？然而这恰恰是康纳需要的。“我不是个很容易感动的人，但是我喜极而泣。”凯莉说，“此后每次从n-lorem基金会得到新进展的消息，我都忍不住热泪盈眶，这太令人振奋了。”ASO疗法将是康纳迄今为止接受的最为精准的治疗方法。Ionis的科学家正在检测不同的ASO，看看哪一种候选疗法能够最有效地阻断康纳携带的SCN2A突变基因。如果把基因想成编码蛋白的语言，康纳携带的SCN2A基因突变就好像在语句中出现了错别字，它不但让生成的蛋白的正常功能消失，还给了它具有毒性的新功能。而ASO通过与编码蛋白的mRNA结合，降解掉生成有毒蛋白的mRNA，从而让康纳携带的另一个正常的SCN2A拷贝生成的蛋白发挥正常的作用。
▲ASO疗法的作用机制（图片来源：Ionis公司官网）
加州大学圣地亚哥分校的Joseph Gleeson医生将负责把这种ASO疗法输入到康纳的脊柱中。“我从来没有这么兴奋过。”已经在儿童大脑疾病领域摸爬滚打了30年的Gleeson博士说，“但是我也很紧张。这可能给患者一个挽救生命的疗法，但它同时也是一个实验。”因为患者人数的稀少，这种疗法无法使用常见的临床试验进行检验。
康纳的疗法的主要目的是减少他每天癫痫发作的次数。从先例来看，这可能成功。在2019年，8岁的米拉（Mila）接受了称为Milasen的个体化ASO疗法，接受治疗之后，她的癫痫发作次数明显减少了。不过，疗效并没有持续多久。在坚持了一年多后，米拉的父母在今年2月宣布，她已不幸去世。治疗米拉的医生说，这可能是因为错过了治疗的最佳时机 。治疗虽然能减少症状，但不足以挽救生命。康纳短短的人生已经经历过了成千上万次癫痫发作，没有人知道疗法是否还来得及改变他的状况。然而，即使能够改善康纳德癫痫症状，或者让他能够独立行走，ASO疗法也可能产生不良的副作用。很多SCN2A突变和自闭症相关，而康纳同时具有癫痫和自闭症状，减少癫痫有可能加重他的自闭症状。因此，尽管康纳的家人对治疗结果充满期待，为他进行治疗的Gleeson医生则保持谨慎乐观。
这是一场给医药界的挑战。随着基因测序技术的不断普及，未来我们可能发现，患有“n-of-1”疾病的患者可能比我们想象得更为常见。即便有n-lorem基金会这样的组织，它们能够接纳的患者数目也非常有限。届时，我们将如何满足所有患者的治疗需求？我们又能怎样提高个体化疗法的效果，并减少他们的副作用？这需要整个产业的共同投入和探索。我们也期待在生物医药行业和社会各方的共同努力下，更多的患者能够迎来针对他们的个体化疗法。给每个家庭都带来笑容，正是每一名医药人的梦想。参考资料：
[1] A devastating rare disease. A medicine created just for her son. Will it work? Retrieved September 21, 2021, from https://www.sandiegouniontribune.com/business/biotech/story/2021-09-16/a-childhood-of-daily-seizures-a-medicine-created-just-for-her-son-will-it-work
[2] Rogcon Biosciences. Retrieved September 21, 2021, from https://www.rogcon.com/
[3] n-lorem Foundation. Retrieved September 21, 2021, from https://www.nlorem.org/
[4] Oceanside Family Finds Renewed Hope. Retrieved September 21, 2021, from https://timesofsandiego.com/health/2021/08/14/oceanside-family-finds-renewed-hope-as-foundation-develops-personalized-medicine-for-son/
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